Откуда взялась идея лечиться кишечными червями
Капсула с темными шариками внутри — так может выглядеть таблетка из будущего, которая помогает сразу от аллергии и кишечных расстройств, а если повезет, то еще и от рака, тревожности и болезни Паркинсона. Речь, однако, не о чудесах современного биотеха, а о подпольном, противоречивом и малоприятном средстве. В целебной капсуле — яйца червей, кишечных паразитов. Рассказываем о том, откуда взялась идея лечиться червями и что держит ее на плаву в XXI веке, в мире моноклональных антител, синтетических антибиотиков и генной терапии.
Идея лечиться с помощью гельминтов (то есть кишечных червей) гораздо моложе прочих методов неофициальной медицины, вроде тех же трав или пиявок. А все потому, что до недавнего времени медицина — как традиционная, так и нетрадиционная — была занята обратным: выгоняла червей из человека. Задача эта оказалась непростой, и антигельминтные лекарства появились позже антибиотиков почти на пятьдесят лет. Но к концу XX века лекарства вместе с наставлениями гигиенистов сделали свое дело, и в развитых странах популяция кишечных червей всерьез сократилась. Если в средневековой Европе одних только аскарид носили в себе до 43 процентов населения, то сейчас, по подсчетам ВОЗ, гельминтами заражен уже лишь каждый четвертый человек на планете (25 процентов), и в основном это люди из бедных стран.
То и дело, правда, появляются тревожные сообщения о том, что червей-паразитов в нас гораздо больше, чем кажется. Например, у 19 процентов людей из разных стран недавно обнаружили следы близкого знакомства с токсокарой — паразитом из клана круглых червей. Да и в отдельных популяциях европейцев — среди жителей юга, фермеров и их детей — до сих пор удается насчитать до 65 процентов носителей гельминтов. Впрочем, едва ли это говорит о том, что болезни остались непобежденными — а скорее о том, что паразиты достаются населению неравномерно или не вызывают тяжелых симптомов, что позволяет им оставаться незамеченными.
Так или иначе, к 1980-м годам подросло поколение людей, чье детство прошло без дружбы с кишечными паразитами. И врачи заметили, что на смену старым, привычным болезням в этом поколении пришли новые, которые раньше считались редкими. В 1989 году британский эпидемиолог Дэвид Стрэчан подсчитал, что дети не просто чаще стали страдать астмой, аллергией и экземой — они болели ими тем чаще, чем меньше у них было старших братьев и сестер. И эту связь Стрэчан предложил объяснять вовсе не финансовыми обстоятельствами или чувством одиночества. Он заподозрил, что старшие дети служат для младших «негигиеничным контактом» — то есть источником паразитов. А те, в свою очередь, укрепляют иммунную систему малышей и делают ее устойчивой к аллергиям и другим болезням.
Это предположение впоследствии назвали «гигиенической гипотезой». И хотя Стрэчан изначально говорил только о вирусах, в «полезные инфекции» с тех пор записали и другие патогены, в том числе и кишечных червей. Причем оказалось, что пользу от них можно заметить не только спустя годы, но и в реальном времени. Например, у зараженных червями людей рассеянный склероз прогрессирует медленнее, чем у людей с тем же диагнозом и «пустым» кишечником. А в индейском племени из Боливии носительницам аскарид легче и чаще удается забеременеть, чем тем, кто планирует семью «без помощи» гельминтов.
И по мере того, как гигиеническая гипотеза обрастала доказательствами, появлялось все больше людей, готовых рискнуть и променять одну болезнь на другую. К 2015 году, по подсчетам ученых, не меньше шести или семи тысяч людей в мире сознательно подселили в себя паразитов, чтобы избавиться от какого-то другого диагноза. Благодаря этим людям список гипотетических мишеней для гельминтной терапии пополнился самыми разными болезнями — это и язвенный колит, и целиакия, и астма, и разные виды аллергий. А некоторые отчаянные экспериментаторы даже сообщали, что черви помогли им справиться с сердечной недостаточностью, головными болями, аутизмом и болезнью Паркинсона.
Что общего у всех этих болезней? Все они так или иначе связаны с гиперчувствительностью — ситуацией, когда иммунные клетки слишком остро реагируют на какие-то вещества, будь то поступающие извне аллергены или собственные клетки хозяина, в которых иммунитет почему-то не признает своих. При целиакии такой мишенью становится глютен, при рассеянном склерозе — миелин из оболочки нервных клеток, а язвенный колит вызван разыгравшимся воспалением в стенке кишечника.
Когда иммунная клетка выбирает, будет ли она атаковать потенциальную мишень — незнакомые ей клетки или молекулы — она оглядывается на свое окружение. Если первая встреча с мишенью происходит в условиях воспаления, где клетку бомбардируют стимулирующие сигналы к атаке, то она чаще всего нападает. Но если иммунная клетка впервые встретит незнакомца в мирное время, то может возникнуть иммунологическая толерантность: жандарм иммунитета внесет новичка в список местных жителей и больше не набросится на него никогда.
Именно для этого могли бы быть полезны кишечные черви. Поскольку их выживание в кишечнике напрямую зависит от того, насколько хорошо они смогут договориться с иммунной системой хозяина, они отлично научились создавать иллюзию мирного времени. Некоторые паразиты выделяют в кровь противовоспалительные вещества, под действием которых среди иммунных клеток становится больше супрессорных — тех, что тормозят активность всех прочих родов иммунных войск. Поэтому перемирие объявляют не только те клетки, которые собрались было атаковать червя-незнакомца, но и те, что могли бы ополчиться против аллергена (при аллергии) или собственных нейронов (при рассеянном склерозе).
Кроме того, когда в стенки кишечника впиваются крючья и присоски новых гостей, клетки берутся за ремонт: начинают чаще делиться и выделяют больше слизи, тем самым обновляя воспаленную ткань. Отсюда и возможная польза при кишечных недугах: язвенном колите, целиакии и болезни Крона.
Список болезней, которые заставляют людей прибегать к помощи гельминтов, продолжает расширяться. Связано это, судя по всему, с «модой» на воспаление в современной медицинской науке. Подобно тому, как когда-то в любых недугах винили дисбаланс жидкостей в организме, а потом, по заветам Пастера, искали возбудителя-микроба, сегодня в любой патологии ищут воспалительную составляющую.
Так, оказалось, что при ожирении в организме начинается вялотекущее воспаление — и в этом виноваты клетки жира, которые выделяют провоспалительные белки. Рост опухолей тоже часто вызван воспалением — именно оно губит здоровые клетки ткани, а выжившие заставляет делиться чаще обычного. Да и в мозге, до куда, как считалось раньше, иммунитет вообще не «достреливает», все чаще начали замечать следы баталий — так называемое нейровоспаление. Сейчас его уже называют одной из причин болезней Альцгеймера (об этом мы писали в тексте «Пятый лишний») и Паркинсона, а некоторые ученые считают, что оно замешано также в развитии мигреней, тревожности и других нейропсихиатрических расстройств. Стоит ли удивляться, что среди диагнозов, с которыми люди обращаются к «докторам»-паразитам, встречаются эпилепсия, агорафобия и синдром Туретта?
Не стоит, однако, думать, что для того, чтобы завести себе лечебных червей, достаточно просто забыть все, к чему родители приучали с детства, перестать мыть руки и начать есть сырое мясо. Сторонники гельминтной терапии не призывают сбросить гигиенистов с корабля истории и вернуть себе всех паразитов без исключения. Их идея в том, чтобы отделить потенциально полезных червей от заведомо вредных — и одомашнить их.
Поэтому в основе лечения гельминтами лежит хитрая технология их разведения. Это может оказаться непросто. Например, герой публикации The New York Times, которому тайский доктор прописал принимать яйца паразитического червя, долго пытался их «активировать» — то есть запустить в них эмбриогенез, чтобы в его кишечник попали уже развивающиеся личинки. Все его попытки заканчивались провалом, пока он не осознал, что по привычке пытается растить их в стерильной среде — и не заменил воду на обычную водопроводную.
Сейчас эти методы уже отработаны — не только экспериментаторами-самоучками, но и учеными, которые используют гельминтов в клинических испытаниях (против того же рассеянного склероза, целиакии или астмы), с соблюдением всех лабораторных стандартов выращивания червей. И хотя гельминтная терапия до сих пор нигде не одобрена официально, мы уже примерно представляем себе, как она могла бы выглядеть.
В «доктора» берут далеко не всех червей. Себя показали пока четыре вида гельминтов: два человеческих паразита — анкилостома (Necator americanus) и власоглав (Trichuris trichiura), а также свиной власоглав (Trichuris suis) и крысиный цепень (Hymenolepis diminuta). Свиные и крысиные черви в чем-то безопаснее, поскольку не способны размножаться в кишечнике человека, они только проходят в нем личиночную стадию развития. Это значит, с одной стороны, что состояние пациента всегда будет легко контролировать, а с другой — что человек не сможет заразить ими окружающих и вызвать незапланированную эпидемию гельминтоза. В то же время, концентрация таких червей в организме постоянно будет падать, и пациента придется ими докармливать. А это может оказаться накладно — в год за такую терапию можно отдать несколько тысяч долларов. Поэтому в некоторых случаях ученые отдают предпочтение человеческим гельминтам, которые прикрепляются к стенке кишечника и могут задержаться там на несколько лет.
Дозировки терапевтических червей тоже нужно подбирать отдельно под каждый вид — и отслеживать, насколько хорошо они приживаются внутри пациента. Например, в случае свиного власоглава людям обычно назначают по несколько тысяч яиц раз в пару недель, а крысиного цепня достаточно съесть всего несколько десятков личинок. Да и спектр применения у них может быть разным — некоторые люди, например, рассказывают, что власоглав помогает им лучше анкилостомы.
Такое лечение, конечно, чревато самыми разными побочными эффектами. И хотя авторы обзоров отмечают, что летальных исходов после гельминтной терапии никто пока не встречал, дискомфорт может возникнуть почти у каждого пациента. Чаще всего это кишечные расстройства, иногда температура и головная боль. А тем, кто возьмется лечиться анкилостомой, придется пережить еще и кожные проблемы — поскольку этот червь попадает в организм человека через покровы, пробираясь к кишечнику через другие ткани. Но поскольку большинство пациентов, которые обращаются к подобной терапии, к этому моменту уже отчаялись вылечиться классическими методами, они, судя по всему, согласны потерпеть. Правда, их жертвы не всегда окупаются. Известны случаи, когда терапия совсем не помогала, да и в официальных отчетах о клинических испытаниях (в отличие от хвалебных отзывов самих пациентов) речь пока идет лишь о «смягчении симптомов».
Можно было бы, конечно, попробовать обойтись без проверки пациентов на прочность, сохранив потенциальные плюсы от гельминтной терапии — если использовать не червей целиком, а молекулы, с помощью которых паразиты подавляют активность иммунитета. Такие эксперименты даже проводили на мышиных моделях рассеянного склероза, и небезуспешно. Однако ученые заранее подозревают, что эта терапия окажется еще дороже, чем разведение червей — поскольку конкретные вещества придется производить в огромных количествах и доставлять в организм пациента постоянно, сами по себе они в кишечнике не задержатся.
Тем временем список возможных применений гельминтов продолжает расширяться. Недавно двое британских ученых — известный своими работами на нематодах геронтолог Дэвид Гемс и его коллега Брюс Чжан — предложили задуматься о возможной роли червей в старении. Аргументация их проста: коль скоро паразиты теоретически помогают справиться с разными возрастными болезнями (артрит, ожирение, возможно, деменция), а старение можно считать суммой возрастных болезней (об этом наш текст «Дело не в морщинах»), то значит, от гельминтов может быть прок и для продления жизни в целом. По крайней мере, в одном из экспериментов этот эффект удалось получить на мышах — гельминтный белок помог прожить подольше животным, которых откармливали до ожирения и тем самым заставляли стареть и умирать быстрее.
Кроме того, многие геронтологи сегодня считают, что сам процесс старения во многом связан с воспалением. Для этого придумали даже отдельный термин — inflammaging. Это процесс, в ходе которого иммунная система перестает узнавать собственные клетки тела, изменившиеся с возрастом, и начинает вялотекущую войну против своих сограждан на всех фронтах, то есть во всех органах понемногу. Можно сказать, что в разных участках тела запускаются аутоиммунные болезни в миниатюре. И здесь, по мнению Гемса и Чжана, черви вполне могли бы выступить в роли миротворцев.
Если эта задумка придется по душе и другим геронтологам, то гельминтная терапия может стать массовой — поскольку со старением рано или поздно придется столкнуться всем. А значит, лечить червями придется всех подряд. Некоторые авторы даже сегодня предлагают сделать их частью «современной сбалансированной диеты» — наряду с добавками вроде витамина D и омега-3 (ненасыщенных жирных кислот). В таком случае возвращение червей к людям может обернуться неожиданным триумфом: если в Средние века их находили у каждого второго, а сейчас находят у каждого четвертого, то в будущем, где профилактикой старения начнут заниматься смолоду, черви могут оказаться в организме каждого, а словарь биологических терминов может пополниться словосочетанием «гельминтóм» — по аналогии с микробиомом.
Впрочем, клиническое торжество паразитических червей пока может считаться не более чем утопией. Несмотря на то, что отдельные группы исследователей проводят клинические испытания гельминтной терапии и публикуют свои наблюдения в авторитетных журналах, сама эта практика остается маргинальной и непопулярной. Врачи, а иногда и сами организаторы этих испытаний, не рекомендуют людям заниматься самолечением с помощью червей, и ни в одной стране мира такого рода препараты не одобрены для официального применения. Да и результаты самих клинических испытаний противоречивы — в каких-то случаях эффект оказывается слишком мягким, чтобы называться «излечением», а в других и вовсе отсутствует.
И тем не менее, сюжет из будущего, в котором кишечники людей и фармацевтический рынок оказываются повально захвачены гельминтами, а болезни и старость — решительно побеждены, теоретически возможен. А если вам он кажется маловероятным или противоестественным, то посмотрите, что произошло с непосредственными соседями гельминтов по кишечнику — бактериями. Всего за полтора века от начала войны гигиенистов с микробами, открытыми Пастером, мы пришли к моде на изучение кишечного сообщества и фекальным трансплантациям (с червями, кстати, это тоже пробуют — так, яйца гельминта, которые получил уже упомянутый нами герой публикации The New York Times, были выделены из кишечника тайской девочки). И сегодня никого уже не смущает утренний йогурт, напичканный бифидо- и лактобактериями — представителями микромира, который когда-то казался нам однозначно враждебным.