Раз плюнуть

В рамках спецпроекта с лабораторией «Атлас» мы уже разбирались с тем, что такое генетическое тестирование, как ученые читают ДНК, что можно узнать о своем происхождении по результатам этого теста и (скоро) расскажем о медицинских применениях этой технологии. Но все эти истории немного абстрактны, потому что они про науку и про идеи. А на этот раз хочется поделиться личным опытом прохождения такого теста. Рассказать о том, что от него можно ожидать, а на что такие тесты пока не способны.

Сразу следует оговориться, что набор для тестирования автору этого текста компания предоставила бесплатно. Впрочем, о том, что неплохо бы сделать генотипирование, я думал уже давно, задолго до того момента, как узнал, что его можно сделать в России. Однако несколько лет назад было ощущение, что еще чуть-чуть и технологии чтения ДНК станут настолько совершенными, что можно будет за те же деньги получить уже не просто набор полиморфизмов, который дает генотипирование, а узнать полную последовательность своего генома. Как раз в то время набирал популярность новый метод чтения ДНК путем протаскивания через пору, представили портативный секвенатор MiniION (размером с обычную флешку), постоянно появлялись новости о скором снижении стоимости секвенирования — казалось, что получить полный геном быстро и дешево можно будет уже через пару лет.

Но пара лет прошла, а воз, в общем-то, и ныне там: минимальная стоимость полногеномного секвенирования составляет пять тысяч долларов, а преимуществ, которые оно может дать, если разобраться, не так уж и много. В общем, если и настанет такой день, когда полный геном станет таким же доступным, как генотипирование, то произойдет это не раньше, чем через лет 5-10. По крайней мере, таковы мои личные ощущения от наблюдения за развитием этих технологий.

Киты для генотипирования, которые использует «Атлас», работают по такой же схеме, что и у других компаний. Вы регистрируетесь на сайте, курьер привозит вам набор и вы плюете в пробирочку (неожиданно оказалось, что дело это требует времени и терпения). Затем, когда вы закрываете пробирку, из крышки выливается специальный консервирующий раствор — после чего пробирку можно безбоязненно хранить в течение нескольких дней при комнатной температуре. Вы снова вызываете курьера и все это дело отправляете в лабораторию. Да, не забудьте записать номер пробы в надежном месте, потому что если вы его потеряете (что чуть не удалось автору), о своем геноме вы ничего не узнаете.

Получение результатов моего анализа заняло около месяца. Выглядит это так: заходите на сайт в n-ный раз, и там, вдруг, вместо привычного «Ваши результаты на пути в лабораторию» появляется карточка, где сразу собраны все самые основные и интересные сведения.

Честно говоря, первое ощущение, которое возникает после просмотра этого саммари, сводится к нервному «черт, я опять что-то перепутал с логином». Но нет, после проверки выясняется, что все введено правильно и это действительно должны быть результаты именно той ДНК, что нужно. Вообще, как я заметил, ощущение того, что кто-то что-то обязательно перепутал или, в радикальном варианте, что все эти данные вообще получены рандомом, возникает у многих людей. Когда читаешь такое со стороны, это звучит дико. Но изнутри такое ощущение, действительно, в какой-то момент возникает.

И это довольно интересный эффект. С одной стороны, это связано с тем, что вы исходно не знаете почти ничего про свою ДНК. У вас нет секретной бумажки, где было бы написано хотя бы несколько букв из генома, и по которой можно было бы проверить хитроумных генетиков. Проверить полученные данные просто нечем. Казалось бы, можно опираться на свои внешние особенности — например, на цвет глаз. Но цвет глаз, как выясняется, кодируется довольно сложно и генетические данные позволяют только приблизительно его предсказать. Конечно, если вы девочка, а ваши результаты говорят об обратном, то да, тут кто-то что-то перепутал. Но собственная практика работы в лаборатории подсказывает — если вы отдаете на секвенирование нужную ДНК, то и последовательность получается нужной. С тем, чтобы кто-то что-то перепутал на этом этапе, мне никогда не приходилось сталкиваться.

С другой стороны, такое ощущение может возникать оттого, что люди вообще очень плохо оперируют вероятностями. Нам часто кажется, будто мы что-то точно знаем о своем геноме, когда на самом деле это не так. Чтобы объяснить, что я имею ввиду, надо сначала рассказать о тех результатах, которые ко мне пришли.

Отчет, который дает «Атлас», разделен на части: «Здоровье», «Питание», «Спорт», «Происхождение» и «Рекомендации». Из всей истории с генотипированием мне всегда было интересно прежде всего происхождение, поэтому я начал изучать отчет именно с этого раздела. Здесь приводят информацию о ваших Y-хромосомных и митохондриальных гаплотипах и показывают небольшую анимацию об их путешествии из Африки и далее по планете. Здесь же приведена информация о частоте тех или иных гаплотипов в разных популяциях и этносах, и есть портреты нескольких их представителей из числа известных людей.

И вот когда смотришь на эти данные, возникает забавный эффект, когда ты не понимаешь, как ко всему этому относиться. Если вам приходилось видеть карты распределения гаплотипов Y-хромосомы по миру, то вы помните, что они делятся на довольно большие области, закрашенные тем или иным гаплотипом, между которыми рисуют стрелочки с вероятными путями и временем миграции человечества. Европа на этих картах делится на довольно крупные куски: Запад и Север занимает гаплогруппа R1b, Скандинавию I1, Финляндию и Карелию N1c, а все пространство от них к югу, вплоть до Черного моря, заполняет восточноевропейская гаплогруппа R1a. В России, например, частота встречаемости R1a составляет 46 процентов, в Белоруссии — 51 процент, а в Польше достигает максимума — 57,5 процентов. И уж конечно, кажется, что если все известные вам предки жили по притокам Днепра, да к тому же в пределах расселения одной группы славян, как у меня, то вы просто обязаны быть представителем восточноевропейской R1a. Ан нет.

Хитрость в том, что даже если какая-то гаплогруппа превалирует в популяции или даже является маркерной для нее, это не значит, что эту популяцию можно индентифицировать с данной гаплогруппой. Даже в маленькой популяции разные гаплогруппы обычно присутствуют исходно, в момент обособления популяции, а вовсе не являются результатом последующего смешивания разных популяций, как это кажется на первый взгляд. Кроме того, даже если вы имеете популяцию, где всех представителей можно объединить в некую общую крупную гаплогруппу, это вовсе не значит, что исходно эта популяция была однородной. Как всякая ДНК, не участвующая в рекомбинации, гаплогруппы Y-хромосом и митохондрий склонны к случайному исчезновению. Это неизбежное следствие характера их наследования, что очень понятно описано в книге Александра Маркова. Короче говоря, ни популяцию, ни, тем более, этнос или археологическую культуру с какой-то одной гаплогруппой идентифицировать нельзя, это просто бессмыслица. Но «прочувствовать» это довольно сложно — и на этом уже строят свою демагогию недавно появившиеся особо беспринципные жулики.

Но гаплогруппы — это, конечно, только меньшая часть наследственных данных, которые можно извлечь из генотипирования. Как уже упоминалось в тексте про происхождение, на основе этих данных (прежде всего данных по аутосомам) ученые, например, построили генетическую карту Европы, которая удивительно точно воспроизводит карту географическую. Теперь для каждого человека, имеющего данные генотипирования, можно вычислить географическое положение, среднюю точку расселения его предков. Точность, с которой такую операцию можно проделать, поражает — всего 300-700 километров (если, конечно, в вашей генеалогии не было недавнего смешения очень разных линий).

Вот только сделать это на практике, здесь и сейчас, не получается. У меня, по крайней мере, пока не получилось — и это, конечно, самое большое разочарование в моем личном списке ожиданий. Сам «Атлас» такую услугу не предоставляет. Все, чем приходится удовлетвориться, это описание наследственности по неким крупным группам (53,2 процента от жителей Северной Европы, 15,5 от других жителей Европы, 8,2 процента от жителей суб-Сахарной Африки и так далее). Если вы хотите узнать что-то большее, то придется довольно глубоко и долго копаться в базах данных биоинформатиков, в форматах файлов и научной литературе.

Чтобы облегчить этот процесс для обычных людей, исследователи из Стенфордского университета в 2012 году представили новый сервис анализа генома, Interpretome. В нем собраны многие технологии, которые раньше были доступны только в виде исследовательских пакетов. Например, можно раскрасить все свои хромосомы по происхождению и узнать, какие куски каких хромосом, буквально, к каким популяциям близки. Здесь же можно найти свое положение на генетической карте Европы или на карте мира. Выглядеть это должно примерно вот так:

Проблема только в том, что создатели, похоже, забросили свой некоммерческий проект — Interpretom недоступен с начала октября. Конечно, все то, что он способен делать, можно сделать и самостоятельно. Генетические данные, на которых строятся эти карты, открыто доступны (авторы использовали POPRES, но с 2008 года прошло много времени и появились не менее интересные базы). Программные пакеты, которые позволяют эти данные «чистить», переформатировать и применять к ним метод главных компонент, можно свободно скачать. А уж строить по полученным результатам диаграммы можно и в R, и в Matlab. Так что, если вы действительно интересуетесь биоинформатикой, то после прохождения тестирования вам будет чем заняться. Ведь сырые данные, к счастью, предоставляют почти все коммерческие компании, и «Атлас» в том числе.

***

А что же со здоровьем? Что генетические тесты позволяют узнать о своих предрасположенностях к болезням? Вообще — довольно много и это тема отдельного разговора. Но прежде всего надо четко понимать различия между двумя типами рисков, которые позволяет узнать подобный тест. С одной стороны, это простые наследственные заболевания, которые определяются мутациями в одном определенном гене. Например, широко известная гемофилия. Это довольно редкие, но обычно очень тяжелые болезни, носителями которых являются многие люди, даже не зная об этом. С другой стороны, это полигенные заболевания, для развития которых нужно сочетание разных мутаций и воздействие среды. Например, шизофрения или болезнь Альцгеймера. Склонность к ожирению также можно отнести к этой группе. Важно не путать эти типы болезней. В первом случае наследование простое и понятное, а риск появления болезни у вас или ваших детей может рассчитать любой школьник по закону Менделя. Во втором случае часто сами ученые не могут разобраться, как правильно рассчитывать риск и как при этом грамотно учесть влияние среды.

Именно эта сложность интерпретации генетических данных и стала главной причиной, по которой FDA запретила компании 23andMe предоставлять клиентам какие-либо медицинские сведения. И именно поэтому, как пояснили мне в «Атласе», в стоимость тестирования включена консультация с профессиональным генетиком-медиком. Но мне пока консультация не понадобилась, потому что результаты оказались довольно понятны.

Помните историю про Джеймса Уотсона, который отказался узнавать свой статус носительства по гену, который почти в 10 раз повышает риск развития болезни Альцгеймера? Логика первооткрывателя структуры ДНК была такая: если ничего с этим риском нельзя поделать (а это пока так), то и узнавать о нем не надо. Спать лучше будешь. Кстати, 23andMe, например, скрывала эти сведения за специальным дисклеймером — еще до запрета FDA.

Ну, и, конечно, именно с этого гена я начал исследовать свои медицинские риски. Тем более, что болезнь Альцгеймера встречается в моей семейной истории, и я был уверен в собственном статусе носительства. Проверить это можно было в разделе сырых данных, где легко найти соответствующие полиморфизмы (Rs7412 и Rs429358). Мне повезло: ни болезнь Альцгеймера, ни болезнь Паркинсона (из-за которой так переживал Сергей Брин после прохождения теста) мне не грозит. По крайней мере, этот риск не больше, чем у всех остальных людей.

Что касается необычной реакции на лекарства, диетических рекомендаций, склонности к спорту, то здесь особых новостей не было. В спортсмены я не мечу, на бургеры не налегаю и так, — без подсказки медиков. Тест, кстати, правильно указал, что марафонский бег мне существенно ближе, чем спринтерский.

А вот раздел моногенных наследственных заболеваний оказался гораздо интереснее. Вообще, тест позволяет проверить статус примерно по трем тысячам болезней. Ни одной из них у меня нет — что не удивительно, ведь в моем возрасте большинство из них уже бы проявились. Но при этом, как выяснилось, я являюсь носителем трех довольно неприятных заболеваний, которые могу передать своим детям. Среди них, например, муковисцидоз — тяжелая болезнь, у которой есть только симптоматическое лечение (за которое еще надо побороться с чиновниками от медицины). Двадцатипятипроцентный риск заболевания муковисцидозом у ребенка — настоящий кошмар для родителя. Так что статус носительства в данном случае это прямое показание к генетическому тесту партнера. И это показание, пожалуй, самый важный результат моего тестирования — если уж говорить в практической плоскости.

Часто спрашивают, а что вообще можно делать с такой информацией? Мол, ну узнаешь ты о риске генетического заболевания, и что? Его же нельзя предотвратить. Ответ очень простой: с большой вероятностью ваш партнер не является носителем этого же редкого заболевания. Но если это так (а тест позволяет это узнать), то имеет смысл сделать ЭКО с предимпланатационной диагностикой — она позволяет отобрать только те эмбрионы, которые не являются носителями болезни. Так что такую информацию никак нельзя назвать бессмысленной.

Но я, конечно, не буду делать вид, будто пройти тестирование меня сподвигли медицинские соображения. Скорее, это просто очень интересно — особенно для неравнодушного к науке человека. И если прямо сейчас из этих 15 мегабайт сырых данных получается выудить далеко не все, что хочется, то это хороший повод освоить новые технологии анализа. Чем я и планирую заняться.

Александр Ершов