Расщепление расщепления

В 1908 году Ойген Блейлер впервые ввел в медицину диагноз «шизофрения». 30 апреля этого года исполнилось 158 лет со дня его рождения. Подарок мэтру слегка запоздал – 4 мая в журнале Nature Neuroscience вышла статья, в которой группа нейрофизиологов из Университета Дьюка (США) представила экспериментальные доказательства существования универсального нейромолекулярного механизма, вызывающего три типа патологических изменений в головном мозге, которые традиционно связывают с возникновением шизофрении у людей. И хотя результаты пока получены только на мышах, а само исследование требует независимых подтверждений, тем не менее, открытие одного общего фактора, лежащего в основе целого букета неврологических симптомов, может поставить точку в одном длительном споре, длящемся уже полтора века. Споре о природе шизофрении.

Шизофрения: рождение болезни

То, что современная медицина называет позитивной симптоматикой при шизофрении: бред, галлюцинации, двигательные расстройства, странное и неадекватное ситуации поведение, спутанное мышление и речь – известны с незапамятных времен. Многие древние египетские, греческие и индийские тексты описывают людей с галлюцинациями или бредом.

Например, Гиппократ приводит следующее описание галлюцинаций: «В некоторых случаях девочка (rоворила) ужасные вещи: (видения приказывали ей) броситься в колодец и утонуть, как будто это полезно для нее и служит блаrой цели». А Аретеус (150-200 гг. н.э.) бреда: «Пациент может воображать, что он принимает другую форму, перестав быть тем, кем он был. Один считает, что он­ Бог, оратор или актер, важно поднимая пучок соломы и воображая, что держит скипетр Мира».

Известный американский психолог и историк психологии Джулиан Джейнс в книге «The Origin of Consciousness in the Breakdown of the Bicameral Mind» вообще развивает теорию о том, что до определенного исторического момента – возникновения письменности, древние люди не обладали сознанием в современном понимании этого слова, а их поведение управлялось слуховыми и зрительными галлюцинациями, которые они трактовали как явления и волю Богов. Так, в гомеровской «Илиаде» ко всем главным персонажам то и дело являются олимпийские Боги, иногда прямо во время битвы, со своими советами и поручениями. Процесс же перехода к сознанию (т.е. восприятию реальности на основе самоидентификации) происходил в течение нескольких столетий примерно три тысячи лет назад.

Иными словами, целый класс явлений, которые сейчас трактуются как симптомы психических заболеваний, долгое время воспринимались совсем в ином ключе. Другой историк психологии Альфред Лоренцер говорит о трех этапах в понимании отклоняющихся форм поведения – сакрализации, секуляризации и медикализации безумия. В первом случае, безумцев полагали блаженными, их не пытались лечить, а, либо, в одни эпохи, почитали как святых, а в другие – изолировали. Знаменитый средневековый «корабль дураков» успешно сочетал обе эти стратегии. Отправляя сумасшедших в плавание их, одновременно, отделяли от общества «нормальных» людей и предоставляли в руки провидения, высших сил. Безумцы отправлялись в иной мир, откуда, как считалось, они и прибыли.

Но с наступлением эпохи Просвещения и победного движения ученых-атеистов, второе символическое значение «корабля дураков» отпало. Сумасшедших стали воспринимать как экономически неэффективную и опасную часть населения. Ненормальными стали считать нищих бродяг; бунтовщиков и революционеров; людей, не желающих трудиться или служить в армии. К концу XVII – началу XVIII века в связи с почти полным исчезновением проказы в Европе освободилось большое количество лепрозориев. Власти быстро перепрофилировали их в дома и узилища для умалишенных. На этапе секуляризации понятие психического заболевания стало довольно размытым. Под ним теперь понималось любое антисоциальное поведение. 

К концу XVIII века безумие начинает быстрыми темпами медикализироваться. Заключенные в «убежищах» «ненормальные» были поражены в своих социальных правах и стали, с одной стороны, объектами дисциплинарных «нормализующих» процедур (обливания ледяной водой, смирительные рубашки и т.д.), а с другой предметом исследования набирающих силу и влияние естествоиспытателей-медиков. Стали предприниматься попытки исследования общих закономерностей развития психических расстройств и их реализации у отдельных больных, систематизация и первые классификации.

Эпоха Просвещения сформулировала идею Разума как высшего достоинства человека, и, следовательно,   сумасшествие, в таком ключе, есть противоположность Разума. Его причиной может быть лишь болезнь. Как способность ходить есть естественное свойство человека, которого он лишается при травме или болезни, так и Разум естественен и может быть утрачен лишь в силу каких-либо патологий. Такие патологии первые психиатры (Филип Пинель, Джон Гослэм, Жан-Этьен Эскироль) стали называть «деменцией» или слабоумием.

В 1860 году французский психиатр Бенедикт Морель заметил, что у подростков, поступающих в его психиатрическую клинику, наблюдается схожая картина симптомов, прежде всего непоследовательность и странность в мышлении. Впервые проявляются они в период полового созревания и с возрастом только усиливаются. Морель предположил, что это наследственное дегенеративное заболевание и дал ему название Dementia praecox – раннее слабоумие.

Спустя десять лет в Германии психиатры Людвиг Кальбаум и Эвальд Гекер, обследовав около 500 пациентов-подростков, обнаружили у некоторых из них нарушения в мышлении, бессвязность в речи и крайнюю степень эксцентричности в поведении. По их мнению, это были симптомы одного и того же заболевания, названного ими гебефренией или гебефренической деменцией (от др.-греч.

 — юность и

 — сознание).

Также Кальбаум выделил в качестве отдельного заболевания кататонию – двигательное расстройство, характеризующееся в одних случаях спонтанной, бесцельной, чрезмерной моторной активностью; эхолалией и эхопраксией – повторением за врачом его слов и действий. В других же наоборот – длительным ступором и оцепенением. И паранойю – нездоровую подозрительность, страхи, сверхценные идеи (например, бред ревности – абсолютная уверенность, что партнер изменяет со всеми вокруг и любое его знакомство или общение с лицами противоположного пола – это подготовка к адюльтеру). Существует широко распространенное мнение, что паранойю впервые выделил Валентин Маньян, однако еще за двадцать лет до него Кальбаум говорил о психозах с постоянными (неменяющимися) симптомокомплексами, в том числе паранойе и диастрефии.

Наконец, в 1893-1896 годах другой немецкий психиатр Эмиль Крепелин, долгое время возглавлявший психиатрическую клинику в университете Тарту, развил концепцию Dementia praecox. Он показал, что симптомы, которые Морель принимал за отдельное заболевание – всего лишь ранняя манифестация более общей и более тяжелой болезни, которая длится на протяжении всей жизни. Далее он доказал, что гебефрения, кататония, паранойя и ряд других уже выделенных симптомокомплексов также не являются отдельными заболеваниями. Все это синдромы одной общей болезни – Dementia praecox.  Крепелин четко обозначил, что предметом психиатрии (сейчас ее называют «большой психиатрией», отличая от «малой», занимающейся неврозами и пограничными расстройствами) должны стать два заболевания, собственно, Dementia praecox и маниакально-депрессивный психоз.

Крепелин выделил два важных момента. Первый – неблагоприятный прогноз развития Dementia praecox – с годами состояние больного только ухудшается, случаев ремиссии ничтожно мало и во всех них пациент не возвращается к полностью здоровому, нормальному состоянию. Второй – симптомы деменции связаны с неизвестной патологией в головном мозге, даже если средствами современной ему медицины и физиологии о ней ничего пока нельзя сказать определенно.

В противоположность Крепелину, Блейлер, предложивший вместо Dementia praecox устоявшийся термин «шизофрения» (от др.-греч. σχίζω — расщепление и φρήν — сознание) стоял на совершенно иных позициях в интерпретации ее природы. Ретроспективно, и достаточно условно, можно обозначить подход Крепелина как невропатологический, а Блейлера как «психологический».

Ойген Блейлер заведовал клиникой Бургхельцли при Цюрихском университете, был учителем Карла Юнга и тесно общался с Зигмундом Фрейдом. По его мнению, при шизофрении происходила потеря связи между разными функциями сознания. Из-за этого мысли становятся бессвязными, утрачивается координация между эмоциональными, познавательными и волевыми процессами, и в конечном итоге они становятся слабыми и неэффективными.

В общей сложности Блейлер работал с 647 пациентами с диагнозом шизофрения. Он полагал, что существует «ядерная» симптоматика этой болезни, связанная с собственно течением заболевания, и «вторичная» - реакции пациента на само заболевание, обстановку и свое ближайшее окружение. В этом он радикально расходился с Крепелином. По факту, к вторичным симптомам Блейлер относил все то, что Крепелин считал главными диагностическими признаками: бред, галлюцинации, ухудшение мыслительных способностей в целом.

Блейлер предложил иную диагностическую модель. По его мнению, диагноз шизофрения можно поставить даже в том случае, если у пациента никогда не было бреда или галлюцинаций. Следовательно, к гебефренической, кататонической и параноидальной формам шизофрении необходимо добавить латентную и простую шизофрению. 

На курсах психиатрии в университете его модель диагностики называют 5А (иногда 4А или 6А) Блейлера, так как главные, ядерные, симптомы шизофрении это:

патия (безразличность и безучастие к происходящему вокруг),

булия (безволие, потеря воли и желаний),

утизм (отсутствие социальных контактов, дефицит общения, замкнутость в себе),

мбивалентность (одновременное присутствие взаимоисключающих эмоций или идей),

ссоциативные размышления (мышление перескакивает с одного объекта на другой через малозначительные ассоциации),

номальная аффективность (странные или притупленные эмоциональные реакции).

Блейлер был поборником «разговорной» психотерапии, активно использовал психоанализ и развивал идею уденотерапии, гласящей, что часто естественное течение заболевания, если ему не мешать, может привести к излечению.

В настоящее время под шизофренией понимают полиморфное психическое расстройство или группу психических расстройств, связанных с распадом процессов мышления и эмоциональных реакций. А основной диагностической моделью является разделение на позитивные симптомы: бред; слуховые галлюцинации или «голоса»; субъективное ощущение больного, что его тело захвачено потусторонней силой или сущностью, а мысли надиктовываются извне (ЦРУ, МОССАДОМ, инопланетянами и т.д.); дезорганизованная речь, мышление и поведение; кататония. И негативные симптомы: уплощение эмоций и обеднение эмоциональной жизни, бедность и бессвязность речи, не способность к целенаправленным действиям и поведению; не способность получать удовольствие и радость.

Главная проблема

Разногласия между Крепелином и Блейлером наметили главное противоречие в понимании шизофрении. И заключается оно в надежности диагнозов.

Так, концепцию Блейлера неоднократно подвергали критике в связи с, впрочем, признаваемой им самим невозможностью чётко определить симптоматику, течение, исход и этиологию, общие для всех расстройств, которые он объединял в рамках понятия «шизофрения». С точки зрения Блейлера, «пути протекания», клинические проявления и исход этих расстройств чрезвычайно разнообразны. Психофармаколог Пол Янссен даже как-то пошутил по этому поводу: «Этиология шизофрении это сам доктор Блейлер».

В то же время, Крепелин всегда считал, что шизофрения это болезнь, для которой при правильном поиске должен быть обнаружен ощутимый физический маркер нарушений, который лежит в ее основе. При отсутствии подтверждения при помощи конкретного физиологического маркера, определение шизофрении остается в каком-то смысле произвольным.

И действительно, не так давно была высказана гипотеза, что различия Крепелина между маниакально-депрессивными нарушениями и шизофренией не оправданы, и существуют лучшие шансы найти нейронные маркеры для объединённого понятия психоза. Возможно, что тогда будет предложена диагностическая схема, которая отделит природу заболевания от его проявлений более точно. Когда нейронные и генные маркеры будут выявлены – исход  и реакции на лечение можно будет точно предсказать. Пока же об этом остается только мечтать.

Для постановки диагноза шизофрении стандартным требованием является исключение органических повреждений мозга, интоксикации психоактивными веществами, соматических патологий, которые могут обусловливать развитие симптоматики, сходной с таковой при шизофрении. Означает ли это, что психозы носят исключительно функциональный характер и не могут иметь нейрофизиологической основы? Очевидно – нет.  

Чтобы понять, что такое шизофрения, надо, в первую очередь, выяснить какие изменения в функционировании головного мозга возникают в период, предшествующий первым ее манифестациям, наблюдаются на разных стадиях заболевания и в конце жизни пациента. Необходимо определить их генетические предикторы и «спусковые механизмы», ответственные за актуализацию болезни.

Роль генетики

, что риск заболеть шизофренией в общей популяции не более одного процента. У родственников больного шизофренией вероятность заболеть гораздо выше, причем риск пропорционально возрастает для тех из них, кто генетически наиболее близок к больному. Так, для его племянника или дяди риск развития заболевания в тот или иной период на протяжении жизни составляет около двух процентов (вдвое выше, чем в общей популяции), а для однояйцевого близнеца (генетически идентичного больному) риск приближается к 50 процентам.

Исследования лиц, усыновленных/удочеренных в раннем детстве, обнаруживают, что повышенный риск шизофрении среди родственников тех, кто страдает этой болезнью, обусловлен скорее наследственностью, чем средой. Один и тот же повышенный уровень частоты случаев данного расстройства наблюдается среди детей больных шизофренией независимо оттого, воспитываются они своим биологическим родителем, страдающим шизофренией, или растут в приемной семье. Тем не менее, до сих пор ряд клинических психологов продолжает оспаривать генетические корни заболевания. Например, Джей Джозеф в книге  «The Gene Illusion» оспаривает валидность экспериментов на близнецах, однако эта точка зрения маргинальна, и почти не поддерживается другими клиницистами.

Множество психогенетических работ последних десятилетий нанесли сокрушительный удар по господствовавшим в середине XX века представлениям о «шизофреногенных семьях и матерях» и коммуникативным теориям шизофрении. Вопреки представлению, широко распространенному среди специалистов вплоть до 70-х годов прошлого века, и все еще пропагандируемому популярными изданиями, на сегодня нет никаких научных данных, которые бы подтверждали, что такие факторы, как отклонения в ролевых взаимоотношениях или нарушенное общение в семье, либо неадекватное родительское воспитание, способны вызвать шизофрению.

Еще в 1948 году Фрида Фромм-Рейхман произнесла знаменитую фразу: «Мать, провоцирующая шизофрению». Тогда же психоаналитики выдвинули предположение о том, что матери, придерживающиеся холодной и отстраненной манеры воспитания ребенка, тем самым фактически культивируют у него шизофрению. Другие психологи видели причину в «расколе», «расщеплении» во взаимоотношениях между родителями и в неадекватных, сбивающих с толку паттернах общения в семье. Согласно теории двойственных (несовместимых) требований – «double bind», предложенной антропологом Грегори Бейтсоном в 1956 году, развитию шизофрении способствуют противоречивые родительские указания при невозможности для ребенка избежать подобных ситуаций.

Такого рода теории, хоть и снискавшие признание у широкой публики,  не выдержали адекватной научной проверки, прежде всего методами психогенетики. И хотя специфические особенности общения и взаимоотношений действительно выявлены в семьях людей с шизофренией, они скорее являются следствием психологических отклонений у психически больного члена семьи, нежели их причиной.

Интересная теория была выдвинута о связи возраста родителей детей-шизофреников, генетических мутаций и устойчивости уровня заболеваний шизофренией во всей популяции. Израильские генетики на выборке в 87 907 человек (рожденных с 1964 по 1976 годы), обнаружили, что возраст отца является критическим фактором для возникновения шизофрении у его потомков. Чем старше отец, тем большее количество мутаций в генах его сперматозоидов. Так, у детей, чьим отцам на момент зачатия было больше 50 лет, риск возникновения шизофрении был в три раза выше, чем у детей молодых родителей. Это может объяснить почему, несмотря на то, что больные шизофренией редко женятся и заводят детей, тем не менее, эпидемиологический уровень заболеваемости шизофренией остается относительно стабильным.

Спустя восемь лет, в США, на выборке в 25,025 человек, а также посредством мета-анализа 9 других исследований, приведенные выше цифры были уточнены, риск заболевания у потомков отцов старше 50 лет по сравнению с молодыми папами колебался между значениями в 1,46 и 3,37 раза. Наконец, в прошлом году газета The New York Times так подытожила новейшую проверку этой теории: «По сравнению с детьми, родившимися от отцов в возрасте от 20-24 года, их же отпрыски, но родившиеся после того как им исполнилось 45, имеют в два раза большие шансы развития психозов и более чем в три раза аутизма…».

 То, что шизофрения возникает не в результате «поломки» какого-то одного гена, а является полигенным заболеванием, было признано еще в 2002 году. В настоящий момент генетики посредством полногеномного поиска ассоциаций (genome-wide association study) обнаружили  более сотни генетических маркеров шизофрении. Но это, к сожалению, пока никак не приблизило современную медицину к созданию надежного диагностического теста, применимого в клинической практике. С 2009 года ряд независимых работ показал, что в возникновение шизофрении вовлечены от десяти до тысячи разных генов, которые, по всей видимости, сложным образом взаимодействуют друг с другом приводя в результате к развитию заболевания. Недавнее крупнейшее исследование связало максимальный риск развития шизофрении с маркером из 6 хромосомы, хотя в целом можно сказать, что сотни таких маркеров «размазаны тонким слоем» по всему геному.

Собственно, трудность в определении генетических маркеров связана как с полигенной природой шизофрении, так и с расплывчатыми диагностическими критериями. Некоторые психиатры, например, широко известный Карл Леонгард, утверждают, что в настоящий момент можно выделить до 22 синдромов в шизофрении – это значительно затрудняет прицельные генетические исследования. Необходимы четкие объективные критерии, связанные с физиологией – морфофункциональные  нейробиологические корреляты, какие-либо нейрональные маркеры, однако до сих пор таких критериев нет.

Шизофрения с точки зрения нейрофизиологии 

В 1972 году невролог Фред Плам назвал шизофрению «кладбищем для невропатологов», в том смысле, что на тот момент, как и во времена Крепелина, отсутствовало какое-либо ясное представление о нейрофизиологических механизмах заболевания. Бурный рост науки о мозге улучшил с того времени наши представления о естественных основаниях шизофрении, однако картина все так же далека от полной ясности.

Впервые анатомические различия между мозгом людей страдающих шизофренией и здоровых людей были выявлены в 1910-1915 годах. Невропатолог Эрнест Саузард показал, что у шизофреников, при посмертном визуальном осмотре, значительно увеличены мозговые желудочки (четыре естественные полости внутри мозга, которые в норме заполнены спинномозговой жидкостью). Он даже назвал этот феномен «внутренней гидроцефалией». Грубо говоря, увеличение желудочков означает деградацию серого вещества и уменьшение количества нервных связей внутри мозга.

Спустя 60 лет эти данные были многократно подтверждены методом компьютерной томографии. Затем ряд исследований показал, что эти структурные изменения мозга не связаны с теми жесткими методами, которые применялись для лечения заболевания — электросудорожной терапией, инсулиновыми комами и тяжелыми нейролептиками. В 1986 году Нэнси Андреасен с помощью структурной магнитно-резонансной томографии доказала, что у шизофреников в среднем лобные доли меньше, чем у здоровых людей. Впрочем, как и общий объем мозга.

В совокупности все эти результаты объединили в одной теории, гласящей, что шизофрения есть следствие или патологического развития мозга, или его дегенерации на протяжении жизни, что, кстати, объясняет, почему первые манифестации шизофрении происходят в подростковом возрасте. Тем не менее, у этого подхода есть и множество оппонентов, утверждающих, что дегенеративные изменения не причина, а следствие шизофрении.

Развитие техники функциональной позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), позволило исследовать работу живого мозга в ходе решения испытуемыми тех или иных задач. С помощью ПЭТ-сканирования у шизофреников была обнаружена повышенная активность нейронов в височных долях, и особенно в гиппокампе — подкорковой структуре, отвечающей за ориентацию и кратковременную память. А электроэнцефалографические исследования подтвердили, что большинству больных шизофренией, по-видимому, свойственны чрезмерно повышенное реагирование на повторяющиеся внешние раздражители и более ограниченная (по сравнению с другими людьми) способность устранять ненужную информацию. Наряду с этим были также получены данные о том, что структуры мозга, которые, как предполагается, отсеивают не относящиеся к делу раздражители (например, лобная доля), демонстрируют пониженную активность при ПЭТ-сканировании.

Затруднение в отборе сенсорных стимулов могут быть следствием нарушения работы нервных клеток особого типа — ингибиторных интернейронов. Их основная функция – торможение деятельности основных нервных клеток мозга. Интернейроны призваны не допустить их чрезмерного реагирования на большое количество входных сигналов. Тем самым, они защищают мозг от перегрузки слишком мощным потоком сенсорной информации, поступающей из окружающей среды. В мозге больного шизофренией количество тормозного нейромедиатора – гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), высвобождаемого этими интернейронами, значительно меньше, чем в мозге здорового человека, из чего следует, что функция торможения, направленная на предотвращение перегрузки мозга, выполняется менее эффективно.

Нарушенное функционирование этих интернейронов, вероятно, приводит к изменениям в мозговых клетках, высвобождающих нейромедиатор дофамин. Его ролью в этиологии шизофрении ученые заинтересовались уже давно, так как известно, что определенные психоактивные вещества (например, амфетамины), усиливающие действие дофамина, могут вызывать психозы, напоминающие шизофрению. В то же время препараты, блокирующие дофаминовые рецепторы, или ослабляющие его действие, эффективны при лечении психозов. Дофамин усиливает чувствительность клеток мозга к раздражителям. Обычно обострение чувствительности полезно. Оно повышает уровень осознания человеком обстановки во время стресса или опасности, но для больного шизофренией, чей мозг и без того находится в состоянии повышенной активности, дополнительное воздействие дофамина может стать фактором, который погрузит его в психотическое состояние.

Из этих данных следует, что основное невропатологическое отклонение при шизофрении – это недостаточная регуляция мозговой активности интернейронами. Оно приводит к тому, что мозг чрезмерно реагирует на многочисленные сигналы, поступающие из окружающей среды и  утрачивает способность отсеивать нежелательные раздражители. Помимо этого у шизофреников постепенно сокращается объем височных долей мозга, где обычно происходит процесс обработки сенсорных входных сигналов. Это еще больше усугубляет проблему – больному человеку становится все сложнее адекватным образом реагировать на новые раздражители.

Кроме того, дофаминергические нейроны находятся в стриатуме – полосатом теле, которое играет ключевую роль в регуляции мышечного тонуса и двигательной активности человека. Повышенный уровень дофамина здесь может служить причиной приступов кататонии.

Роль паттернов гиперактивности нейронов в одних зонах мозга при пониженной их активности в других зонах, легла в основу еще одной теории нейрофизиологических маркеров шизофрении. Также как и дисбаланс в выработке нейромедиаторов стал краеугольным камнем катехоламиновой теории этиологии шизофрении.

Новая работа ученых из Университета Дьюка демонстрирует, что и деградация нервной ткани, и гиперактивность нейронов, и повышенный уровень дофамина могут иметь одну нейромолекулярную причину – отсутствие в нервных клетках больных шизофренией актин-связывающего белка Arp2/3. И если в последующих исследованиях будет доказано, что это и вправду общий фактор, вызывающий все главные патологические изменения мозга. Что уровень белка Arp2/3 регулируется определенными генами, чья экспрессия может зависеть как от эндогенных, так и от экзогенных факторов (типа тяжелого стресса), то мечта Крепелина об универсальном физиологическом маркере шизофрении наконец осуществится. И он выиграет в своем давнем заочном споре с Блейлером и психоаналитиками. Может потому американские физиологи и повременили с публикацией, дабы не портить старику Ойгену день рождения?

Даниил Кузнецов