Исследования в области редактирования генома — теперь обыденность. Неоднозначные с этической точки зрения эксперименты, тем не менее, позволяют надеяться, что в будущем наука сможет избавить человечество от врожденных болезней. Однако когда речь заходит о наследственности, разговор совсем не обязательно должен ограничиваться генетикой. Научный журналист Карл Циммер считает, что человек недооценивает широту понятия наследственности. В книге «Она смеется, как мать. Могущество и причуды наследственности» (издательство «Альпина нон-фикшн»), переведенной на русский язык Марией Багоцкой и Павлом Купцовым, Циммер рассказывает историю изучения механизмов наследственности и попутно объясняет, почему вокруг этой темы всегда было и будет столько разногласий. N + 1 предлагает своим читателям ознакомиться с отрывком, посвященным обнаружению и исследованию природы «генетических химер».
Вся жизнь Оуэна была связана с коровами. Его отец приплыл в США из Уэльса на корабле, перевозившем чистокровных коров гернзейской породы, и основал молочную ферму в Висконсине. Оуэн рос, очень много работая на ферме, и регулярно видел рождение и смерть коров. Школа, в которой было две классных комнаты и два учителя для восьми классов, оказывалась на вторых ролях. Чтобы скоротать время, пока отвечали старшие дети, он занимался шитьем.
Когда Оуэн начал ездить в ближайший город в старшие классы, его учителя, как правило, предполагали, что после окончания школы он вернется на ферму к своей семье и будет ухаживать за коровами. Только учительница английского, мисс Грабб, увидела в нем способности к чему-то еще. Она предложила ему учить французский, но преподаватель по сельскому хозяйству грубо возразил ей: «Вы что же, черт возьми, хотите, чтобы он ругался на коров по-французски?»
Получив стипендию в маленьком колледже неподалеку, Оуэн смог продолжить обучение, хотя по-прежнему ежедневно после занятий возвращался домой для работы на ферме. Его семья ожидала, что он станет школьным учителем. Но, когда приблизилось время окончания колледжа, Оуэн решил стать биологом.
Он отправился в Висконсинский университет, где наполнял гигантские корзины куриными головами для исследования радужной оболочки. Он занимался осеменением голых голубей, чтобы проследить те гены, из-за которых они потеряли оперение. Он изучал, как зародышевые клетки птиц прорывают себе проход вглубь эмбрионов, чтобы внедриться на свое место. Благодаря этой работе Оуэн навсегда усвоил, что развитие — это не только деление клеток, но и их перемещение.
После получения в 1941 г. докторской степени Оуэн начал работать в генетической лаборатории, которая сама себя финансировала, выполняя тесты на отцовство у коров. «Это было такое биологическое коммерческое предприятие», — рассказывал он позже. Фермеры по всей стране начали осеменять своих коров спермой быков-чемпионов. И они хотели быть уверены, что телята унаследовали ту самую ценную родословную, за которую было уплачено, а не оказались зачатыми от какого-то случайного самца.
Лаборатория получала от этой деятельности не только деньги, она была буквально затоплена коровьей кровью. «Кровь брали у всего стада», — писал Оуэн.
Для Оуэна и его коллег-биологов эта кровь стала научным даром небес. Каждый образец сопровождался обширной информацией о животном и его родственниках. Исследователи могли анализировать содержание в крови различных белков — не только тех, от которых зависела группа крови, но и многих других — и изучать, как коровы передают гены своим потомкам. Они имели возможность задаваться фундаментальными вопросами — например, кодируются ли сложные признаки множеством отдельных генов или генами, которые каким-то образом связаны друг с другом. Все получалось очень хорошо. Работа шла успешно.
Но тут возникла одна проблема. «В коровьих близнецах было что-то странное», — рассказывал Оуэн.
Говоря точнее, что-то странное было в фримартинах. Оуэн сравнил белки крови фримартинов и их братьев-близнецов. Поскольку они были разнояйцовыми, он ожидал, что их белки будут различаться так же, как у обычных пар братьев и сестер. Однако белки у фримартинов и их братьев оказались идентичными. Хотя животные были разного пола, биохимически они выглядели как однояйцовые близнецы.
Оуэн не мог объяснить такой результат. Пока он думал над загадкой фримартинов , к нему за помощью обратился фермер из Мэриленда. Однажды утром тот спарил гернзейскую корову с чистопородным гернзейским быком. Позже в тот же день изгородь его скотного двора проломил герефордский бык со светлой головой и тоже покрыл корову. Спустя девять месяцев корова родила близнецов.
«Это была примечательная пара, — вспоминал позже Оуэн, — поскольку телочка выглядела как положено гернзейской корове, а у бычка была доминантная белая голова, характерная для герефордской породы».
Фермер спрашивал, может ли Оуэн установить отцовство. Он послал Оуэну кровь телят, матери и обоих быков. Когда Оуэн внимательнее взглянул на белки в крови, он обнаружил нечто, чего никто не видел раньше, — у каждого теленка были белки обоих быков.
Вспомнив исследования Лилли, Оуэн предположил, что у телят были разные отцы, но затем их кровь смешалась через сросшиеся плаценты. Он заинтересовался, насколько сильным было это смешение. Ведь красные кровяные тельца существуют всего несколько месяцев, замещаясь новыми, которые образуются в костном мозге. Оуэн решил проследить за ростом телят из Мэриленда и посмотреть, в нормальных ли животных они разовьются.
Оуэн договорился с фермером о повторном взятии крови у телят, когда им исполнится шесть месяцев. Их кровь по-прежнему оставалась смешанной. И даже когда телятам исполнился год, Оуэн с удивлением обнаружил, что у них в крови по-прежнему были белки от обоих быков. Он понял, что между телятами была не просто передача крови. Близнецы передали друг другу стволовые клетки костного мозга.
Сделав это открытие, Оуэн показал, насколько неточны наши представления о наследственности. Мы уверены, что унаследовали свои гены от родителей, когда одна яйцеклетка соединилась с одним сперматозоидом, образовалась одна зигота и получился один геном. Теперь же Оуэн описал коров, чьи тела состояли из клеток, принадлежащих разным организмам.
Можно проследить восхождение некоторых клеток чистокровной гернзейской телочки назад к исходной клетке. Но также можно проследить и происхождение некоторых ее стволовых клеток от ее герефордского брата-близнеца. Если бы эмбриологи рисовали родословную этих клеток, им пришлось бы рисовать два дерева с отдельными основаниями и переплетенными ветвями. А если бы они прослеживали гены этих клеток до предыдущего поколения, то некоторые были бы от гернзейского быка, а некоторые — от герефордского. Однако, несмотря на нарушение правил наследственности, телята были совершенно здоровы. Сплав разных клеток от различных родителей работал довольно хорошо.
Оуэн задумался, редкой ли случайностью было обнаруженное. Он изучил кровь сотен пар телят-близнецов. В 90% случаев он нашел, что их кровь оказалась смешанной. Это открытие было особенно примечательно, поскольку иммунную систему близнецов, похоже, не беспокоило такое смешивание. К 1940-м гг. переливание крови стало весьма стандартной медицинской процедурой, потому что врачи имели возможность очень тщательно избегать переливания пациенту крови неподходящей группы, чтобы не запустить смертельного иммунного ответа. Оуэн предполагал, что, возможно, раннее знакомство с чужими клетками учит иммунную систему толерантности.
Оуэн опубликовал историю о фримартинах в октябре 1945 г., после чего Калифорнийский технологический институт предложил ему работу. Биолог вместе с женой уехал от висконсинских зим в Южную Калифорнию и оставил свои исследования фримартинов. Устроившись в обычную лабораторию, он стал работать с крысами, сшивая кровеносные сосуды разных животных, чтобы посмотреть, передадут ли они стволовые клетки через общий кровоток.
Возможно, его работа с фримартинами была бы забыта, если бы через несколько лет на нее не обратил внимания один британский врач. Питер Медавар в то время проводил новаторские эксперименты по трансплантации. Он занялся этими исследованиями во время Второй мировой войны, надеясь найти способ лечения обгоревших пилотов Королевских ВВС. Медавар обнаружил, что если взять и определенным образом обработать здоровую кожу самого пациента, то можно успешно пересадить ее на место ранения. Но, если он пересаживал ткань, взятую от другого человека, она обычно не приживалась.
Иногда Медавар повторно пытался пересадить пациенту фрагмент кожи от того же донора. На этот раз она отторгалась даже быстрее. Медавар понял, что иммунная система воспринимает трансплантат как вторгающегося врага и начинает атаку тем быстрее, чем лучше она знакома с чужеродной тканью.
Это открытие заставило Медавара задуматься над тем, как же у иммунных клеток получается отличать своих от чужих. Он предположил, что в развивающемся эмбрионе иммунная система учится распознавать в качестве идентификационных меток на клетках белки, которые кодируются своими генами. Когда позже она сталкивается с клетками без правильной метки, она считает их вражескими. Медавар увидел простой способ узнать, так ли это. Однояйцовые близнецы, имеющие одинаковые гены, должны принимать пересаженные друг от друга ткани. Разнояйцовые близнецы и другие братья и сестры с большей вероятностью отторгнут такие ткани.
Медавар с коллегами отправился на одну из исследовательских ферм в Стаффордшире, чтобы провести проверку на коровах. Ученые вырезали кусочки кожи из коровьих ушей и внедряли их в холку другим коровам. Эксперимент оказался одновременно и удачным, и нет. У обычных братьев и сестер трансплантат обычно не приживался — не в пример однояйцовым близнецам. Собственно, так и ожидалось. Но Медавар с удивлением обнаружил, что у разнояйцовых близнецов, и фримартинов в том числе, трансплантат тоже хорошо приживался.
Сначала эти результаты смутили Медавара, поскольку, в отличие от Оуэна, он не очень хорошо разбирался в коровах. Но, когда англичанин открыл для себя исследования американского биолога, это замешательство исчезло. Оуэн показал, что на стадии зародышей разнояйцовые телята обмениваются друг с другом клетками через общий кровоток. Медавар понял, что развивающиеся иммунные системы телят воспринимают оба типа клеток как свои. Когда английский исследователь вживил взрослому фримартину кусочек кожи от брата, иммунная система того все прозевала.
Опираясь на идеи Оуэна, Медавар стал еще глубже изучать иммунную систему. В итоге его исследования положили начало современной практике пересадки органов. В 1960 г. Медавар получил Нобелевскую премию, но позже написал Оуэну, что должен был бы разделить эту честь с ним.
Эксперименты по пересадке кожи дали Медавару важную информацию не только об иммунной системе, но и о наследственности. Фримартины и другие разнояйцовые коровьи близнецы оказались примером не описанного ранее ее варианта, когда в теле одного животного присутствуют клетки, происходящие от разных зигот. Медавар решил, что такие животные заслуживают отдельного наименования, и назвал их химерами.
Это название отсылает нас на тысячи лет назад — к древнегреческим мифам, которые, по-видимому, были вдохновлены сообщениями о рождениях странных существ. Химерой называли чудовище с передней частью от льва, сзади оно выглядело как змея, а его средняя часть была как у козы. Для Медавара это слово имело и более современный смысл. Садоводы, подобные Лютеру Бёрбанку , иногда прививали верхушку одного растения на стебель другого, создавая так называемые прививочные гибриды . В 1903 г. немецкий ботаник Ганс Винклер сделал необычную прививку: он получил растение, которое было томатом с одной стороны и пасленом — с другой, и назвал это создание химерой. Новый термин Винклера распространился среди ботаников, но только применительно к таким прививкам.
Медавар заявил, что Оуэн обнаружил естественную животную версию ботанических монстров Винклера: «генетическую химеру».
Когда в 1951 г. английский исследователь опубликовал результаты экспериментов с кожей, он не особенно задумывался над вопросом, где встречаются химеры — только ли среди коров из-за особенностей их плаценты или и у других животных тоже. Однако два года спустя Медавар получил письмо от лондонского ученого Роберта Рэйса с сообщением, что, по-видимому, обнаружена первая химера-человек.
Эту человеческую химеру мы знаем сегодня под именем миссис Мак. Весной 1953 г. миссис Мак, которой тогда было 25 лет, пришла в Шеффилдский центр переливания крови на севере Англии, чтобы стать донором.
Прежде чем отправить кровь на хранение, следовало определить ее группу. Лаборанты добавили к ней антитела, которые должны были вызвать слипание клеток крови группы А. Некоторые клетки слиплись, но большинство — нет. Результат оказался похожим на смесь групп крови А и 0.
Врач Ивор Дансфорд предположил, что произошла путаница. Может быть, миссис Мак недавно перенесла переливание крови — скажем, у нее была кровь группы 0 и ей случайно перелили кровь группы А. Но когда он стал разбираться подробнее, то выяснил, что миссис Мак никогда в жизни не переливали кровь. Дансфорд обратился за консультацией в Совет по медицинским исследованиям группы крови в Лондоне. Директор совета Роберт Рэйс был самым авторитетным в стране специалистом по группам крови и с удовольствием разгадывал связанные с ними головоломки.
Дансфорд отправил ему образец крови женщины, и Рэйс повторил анализ. Он получил тот же самый результат, обнаружив кровь групп А и 0.
За все годы исследований Рэйс никогда с таким не сталкивался. Прецедент напомнил ему об открытии Оуэна — о телятах-близнецах, которые обменивались клетками крови. Прошло восемь лет с описания Оуэном первых генетических химер, но никто пока не находил ничего подобного у людей. Рэйс написал Дансфорду, попросив того узнать у миссис Мак, есть ли у нее близнец.
Когда Дансфорд задал ей этот вопрос, женщина была потрясена. Действительно, у нее был брат-близнец. Но он умер от пневмонии в возрасте трех месяцев.
Рэйса эта новость заинтриговала. «Я полагаю, что миссис Мак никак не фримартин , — писал он Дансфорду. — Она когда-нибудь была беременна?»
Рэйс имел в виду, не могли ли клетки близнеца миссис Мак помешать ее половому развитию так же, как клетки бычков делают бесплодными их сестер-фримартинов. Оказалось, что у миссис Мак есть сын, так что ее яичники работают нормально.
Новости не обескуражили Рэйса. Он с коллегами продолжил выяснять, химера ли миссис Мак. Исследователи предприняли более точные оценки групп крови и определили, что на две части группы 0 приходится одна часть группы А.
Тогда Рэйс написал об этом случае Медавару. Заинтересовавшись, Медавар предложил способ проверки, который использовал сам при изучении химерных коров. Он подозревал, что миссис Мак тоже химера, и придумал, как в этом убедиться.
Медавар знал, что гены, определяющие группы крови, работают не только в эритроцитах, но и — по невыясненным еще причинам — в слюнных железах. Он предложил Рэйсу взять пробу слюны миссис Мак и проверить ее на белки. Таким образом можно было узнать, какая версия белков присутствовала у миссис Мак изначально, а какие она получила от своего брата.
Сотрудники Рэйса выяснили, что у слюны женщины была группа 0 — т. е. та же, что составляла две трети ее крови. Теперь у Рэйса был ответ: миссис Мак унаследовала гены группы 0 от своих родителей, но еще во время пребывания в утробе приобрела стволовые клетки своего брата с группой А. Его клетки попали в ее костный мозг и до сих пор продолжали заниматься там кроветворением.
11 июля 1953 г. Дансфорд, Рэйс и их коллеги опубликовали статью «Химеризм групп крови у человека» в British Medical Journal. «В 1916 г. Лилли писал: “Что касается фримартинов, то тут природа провела чрезвычайно интересный эксперимент”, — напоминали авторы в завершении статьи. — Бесспорно, то же самое можно сказать и об эксперименте, проведенном природой в случае миссис Мак, если бы только мы могли в полной мере понять его значение».
И в последующие годы Дансфорд сообщал Рэйсу новости о миссис Мак. С течением времени влияние на ее кровь клеток, полученных от брата-близнеца, постепенно уменьшалось. Когда Рэйс по прошествии времени вспоминал эту историю, его восхищало, что им удалось определить группу крови мальчика, умершего за четверть века до того. Когда мы говорим, что люди мертвы, само собой разумеется, что их клетки умерли вместе с ними. Родители могут обмануть смерть, используя несколько своих клеток для создания новой клеточной линии, известной как «ребенок». С этой точки зрения очень трудно понять, как назвать брата миссис Мак. Его сердечко перестало биться еще в младенчестве из-за пневмонии. Но к тому времени стволовые клетки мальчика уже несколько месяцев как прижились в костях его сестры и десятилетия спустя продолжали вырабатывать новые клетки крови.
Этому призрачному мальчику Медавар посвятил небольшой фрагмент своей книги «Уникальность индивидуума»:
Неизвестно, надолго ли еще миссис Мак останется химерой, но сейчас ей уже 28 лет. Вероятно, со временем красные клетки крови ее брата-близнеца постепенно исчезнут, и таким образом смерть наконец получит все ей причитающееся.
Подробнее читайте:
Циммер, К. Она смеется, как мать. Могущество и причуды наследственности / Карл Циммер ; Пер. с англ. [Марии Багоцкой и Павла Купцова] — М.: Альпина нон-фикшн, 2020. — 596 с.