Трудноизлечимые болезни зачастую окружены домыслами и даже конспирологическими теориями, но рак среди них — вероятно, совершенно особенный случай. Онкологические заболевания и их воздействие на человека изучают и описывают с самых разных сторон — как с точки зрения медицинской науки, так и с позиций наук социально-гуманитарных. В книге «Кривое зеркало жизни. Главные мифы о раке, и что современная наука думает о них» (издательство «Альпина нон-фикшн») молекулярный биолог Мария Кондратова рассказывает о природе раковых заболеваний и современных подходах к их лечению, а также демонстрирует, как реальные научные теории причудливым образом искажаются в «народных» мифах об онкологии. N + 1 предлагает своим читателям ознакомиться с отрывком главы, посвященной принципам распространения опухоли по человеческому организму.
Главное отличие злокачественных опухолей от доброкачественных заключается не в скорости роста — многие доброкачественные опухоли растут быстро и достигают весьма внушительных размеров, с но в их способности распространяться по организму (метастазировать), давая начало все новым и новым опухолям в самых неожиданных местах.
На этой особенности основана классификация стадий рака: от первой, когда опухоль локализована в одном месте, до четвертой — с множественными метастазами по всему организму и с промежуточными этапами в виде оккупации окрестных лимфатических узлов и окружающих органов. Предотвращение инвазии — одна из ключевых задач при лечении рака.
К сожалению, из-за того что многие пациенты обращаются к врачу на поздних стадиях (в том числе по причине страха перед “раковым приговором”), начало лечения часто совпадает с периодом активного метастазирования опухоли. Подобное совпадение дало жизнь следующей идее: “Опухоль метастазирует, только если ее потревожить — операцией или химиотерапией, а если ее «не беспокоить» — метастазов не будет”. Конечно, бывает так (и далеко не только при раке), что неудачно подобранное лечение не облегчает, а ухудшает состояние пациента. Но это досадные и, к счастью, довольно редкие исключения, в то время как распространение злокачественных клеток по организму является “правилом” — закономерным и неизбежным этапом опухолевого роста.
В этой главе мы поговорим о том, какие факторы на самом деле определяют распространение рака по организму и какую роль в этом играют клетки здорового “микроокружения” опухоли.
Чтобы описать процесс распространения злокачественной опухоли по организму, в научной литературе используют два термина: “инвазия” и “метастазирование”. Однозначно провести границу между ними получается не всегда, но обычно об инвазии говорят, наблюдая распространение опухоли в ближайших тканях и органах, а о метастазах — когда речь идет о более удаленном распространении по организму. Существуют два основных пути распространения рака: один связан с усиленным клеточным делением, другой — с активной миграцией опухолевых клеток.
В первом случае речь идет о том, что опухоль прорастает в окружающие ткани, просто раздвигая и продавливая их своим напором, подобно тому как растения, прорастая, взламывают асфальт. Когда такой вырост попадает в лимфатический или кровеносный узел, с него током жидкости начинает “смывать” отдельные клетки или даже фрагменты, состоящие из нескольких клеток, и опухоль разносится по организму. Так процесс инвазии оказывается непосредственно связан с процессом роста новых сосудов в опухоли (ангиогенезом). Чем больше сосудов, тем больше возможностей для метастазирования.
Во втором случае отделившиеся от опухоли клетки поодиночке или группами активно “ползут” в окружающие ткани, а при попадании в кровеносный сосуд также разносятся по организму. Подвижность злокачественных клеток, вероятно, связана с их “омоложением”, которое мы обсуждали в главе, посвященной “клеточному бессмертию”. Клетки опухоли больше похожи на эмбриональные, чем на зрелые, а ткани зародыша гораздо более “мобильны”, чем ткани взрослого организма. “Переползание” клеток с места на место является частью нормального развития в эмбриональном периоде. Лишь позже ткани “успокаиваются” и “оседают” каждая на своем месте.
Чтобы начать активно распространяться по организму, раковые клетки претерпевают превращение, которое получило название “эпителиально-мезенхимальный переход”. Суть его в том, что клетка утрачивает свойства эпителиальной ткани (а именно из нее происходит большинство опухолей-карцином) и приобретает свойства мезенхимальной. Для эпителиальных клеток характерна способность образовывать плотные контакты. Эпителиальная ткань похожа на аккуратно уложенный бордюр — камешек к камешку, то есть клеточка к клеточке, — устойчивый и стабильный. Недаром главная ее функция в человеческом теле — защитная, барьерная. Мезенхимальные клетки, напротив, подвижны и способны к целенаправленному перемещению. Для того чтобы так радикально изменить свойства, клетка “обрывает связи” со своими соседками и для этого перестает синтезировать белок Е-кадгерин, ответственный за образование плотных контактов, а затем перестраивает цитоскелет. Цитокератиновые волокна, пассивно поддерживающие форму эпителиальной клетки, заменяются на актиновые и виментиновые, позволяющие клетке менять свою форму и целенаправленно перемещаться.
Судя по всему, оба процесса — и прорастание путем пролиферации (размножения клеток делением), и “расползание” путем миграции — имеют место в разных опухолях или даже в разных местах одной и той же опухоли. Кроме того, и мигрировать, и распространяться путем деления раковые клетки могут как поодиночке, так и “организованными группами”, что повышает шансы на успешную инвазию.
В последнее время появились данные, что эти два пути распространения метастазов являются, по-видимому, взаимоисключающими. Раковая клетка способна либо интенсивно делиться, либо быстро ползти, но не может заниматься и тем и другим одновременно. Нельзя сказать, что это наблюдение выглядит неожиданным. Оба процесса — размножение и движение — требуют перестройки внутреннего скелета клетки. Одни и те же белки образуют “веретено деления” в М-фазе и формируют выпячивания, позволяющие клетке перемещаться. Возможно, такой конфигурации сети микротрубочек, которая позволяла бы “делиться на ходу”, просто не существует. Однако осознание этого “очевидного”, но неоцененного прежде факта может иметь важные последствия для коррекции методов антираковой терапии. Многие противоопухолевые препараты направлены на то, чтобы остановить деление раковых клеток. Однако в некоторых опухолевых моделях их использование приводит к парадоксальному (и крайне неприятному) результату, когда одновременно с успешным подавлением первичной опухоли вдруг вылезает множество метастазов. Наличие подобных “подводных камней” в традиционной химиотерапии подводит онкологов к мысли, что эффективное лечение рака должно быть направлено одновременно и на снижение опухолевого роста, и на подавление инвазии путем миграции опухолевых клеток.
Изучение стволовых раковых клеток, о которых говорилось в главе, посвященной “клеточному бессмертию”, дает основания полагать, что именно эта небольшая, но очень активная группа злокачественных клеток во многих случаях несет ответственность за распространение опухоли по организму.
Раньше ученые и медики полагали, что способность к инвазии появляется у опухоли лишь на поздних стадиях развития. В общих чертах это наблюдение по-прежнему сохраняет актуальность. У маленькой опухоли, удаленной на первой-второй стадии, меньше шансов дать метастазы, чем у крупного новообразования. Однако, к сожалению, это правило не без исключений. Некоторые опухоли, по-видимому, приобретают способность к метастазированию на самых ранних стадиях существования. Судя по всему, эта повышенная злокачественность тесно связана со способностью раковых клеток разрыхлять межклеточный матрикс, о которой пойдет речь дальше. Более того, бывают случаи, о которых вскользь упоминалось выше, когда первичная опухоль бесследно исчезает сама, побежденная защитными силами организма, но при этом в теле больного продолжают расти и распространяться ее “потомки” — вторичные опухоли, образованные из метастазов. Поэтому, какой бы благополучной ни выглядела ситуация после операции, всем онкологическим больным следует находиться под наблюдением еще по крайней мере несколько лет, чтобы не пропустить возможное возвращение болезни.
Факт: инвазия и метастазирование — закономерные этапы злокачественного опухолевого развития.
Только ли внутренние факторы, такие как скорость деления и (или) подвижность раковых клеток, влияют на распространения опухоли? Ученые убеждены, что нет. Одним из важнейших идейных прорывов в молекулярной онкологии последних десятилетий стало понимание того, что “успех” рака в организме во многом определяется свойствами окружающих опухоль здоровых тканей. “Короля играет свита”, — говорят в театральном мире, когда о появлении на сцене важного персонажа нам сообщает реакция актеров второго плана. Вот так и злокачественную опухоль “играет” ее клеточное окружение.
В патологическом разрастании, которое мы называем опухолью, больше половины клеточной массы составляют здоровые ткани: эндотелиальные клетки, формирующие тончайшие сосуды — капилляры, фибробласты — клетки соединительной ткани, лимфоциты и т. д. Именно от их поведения зависит, будет ли опухоль расти и распространяться по организму, или, напротив, его защитные силы объединенными усилиями уничтожат злокачественное новообразование.
Проблема заключается в том, что большинство раковых опухолей демонстрируют завидные “лидерские качества”. Посылая специальные молекулярные сигналы во внешнюю среду, они подчиняют себе клетки окружающих тканей и заставляют их обеспечивать свои непрерывно растущие нужды. Ученые используют термин “перепрограммирование”, чтобы подчеркнуть глубину изменений, происходящих с нормальными клетками, которые подпадают под влияние опухоли. Они, словно жертвы тоталитарной религиозной секты, полностью “забывают о себе” и начинают прислуживать злокачественному новообразованию.
Взаимодействие рака с организмом до жути похоже на поведение продвинутых паразитов, способных настолько ловко встраиваться в жизненный цикл своего хозяина, что тот, даже стоя на краю гибели, не замечает подвоха. “В глазах Ланкестера воплощением идеи паразита стало несчастное существо под названием Sacculina carcini. Вылупляясь из яйца, это существо имеет голову, рот, хвост, разделенное на сегменты тело и ноги — все, что положено иметь ракообразному. Но, вместо того чтобы вырасти в существо, которое само занималось бы поисками и добыванием пищи, саккулина находит краба, прикрепляется к нему и ввинчивается в панцирь. Оказавшись внутри краба, саккулина быстро дегенерирует, теряя сегментированное тело, ноги, хвост и даже рот. Вместо всего этого она отращивает себе корнеподобные усики, пронизывающие все тело краба. И начинает при помощи этих усиков высасывать из краба питательные вещества, дегенерировав практически до растительного состояния”, — так описывает “идеального паразита” Карл Циммер в книге “Паразит — царь природы. Тайный мир самых опасных существ на Земле”*.
С точки зрения устройства, саккулина настолько же примитивнее своего хозяина, насколько опухоль примитивнее породившего ее организма. Однако ее приспособленность к условиям существования (телу краба) почти совершенна. Саккулина не просто питается и растет за счет организма хозяина — она изменяет его поведение так, что он начинает заботиться о ее личинках, как о собственных детях. Точно так же перепрограммированные клетки опухолевого окружения обеспечивают не только рост первичной опухоли, но и распространение рака по организму — метастазирование. Основными объектами перепрограммирования со стороны рака становятся клетки сосудов и соединительной ткани, а также иммунные клетки, которым будет посвящена следующая глава.
Факт: даже здоровые (лишенные раковых мутаций) клетки в опухолевом окружении демонстрируют патологические свойства.
“Четыре литра тайны и безостановочного движения” — так охарактеризовал жидкость, текущую в человеческих жилах, писатель Эрих Мария Ремарк. На протяжении столетий и тысячелетий образ крови был неотделим для человека от образа жизни как таковой. Человек терял кровь — и умирал, человек терял жизнь, и ток крови в его теле прекращался. Во многих религиозных традициях эта жидкость воспринималась как нечто священное и одновременно “нечистое”. Так, в Ветхом Завете говорится, что “душа тела в крови”, и на этом основании запрещается вкушать кровь убитых животных (правило, которому до сих пор следуют иудеи и мусульмане). О значении крови человечество догадалось за много веков до того, как узнало о существовании гемоглобина.
Снабжение питательными веществами и кислородом жизненно важно для любой здоровой ткани. В органе (или части органа) с нарушенным кровообращением клетки начинают отмирать уже через несколько минут — в этом основная причина разрушительных последствий инфарктов и инсультов. Но парадоксальным образом “больная” раковая ткань нуждается в регулярном кровоснабжении даже больше, чем здоровая. Как было сказано в главе, посвященной энергетическому обмену, раковая клетка переключает свой обмен на более древний и менее эффективный путь биохимических пре вращений, называемый гликолизом. В связи с этим по сравнению со здоровой клеткой ей требуется тратить больше глюкозы, чтобы получить такое же количество энергии. Необходим раковым клеткам и кислород — вскоре после того, как опухоль начинает расти, в ней появляются зоны, страдающие от кислородного голодания, “гипоксии”, и дальнейшая судьба новообразования зависит от того, сможет ли оно одновременно с увеличением клеточной массы наращивать рост сосудов для обеспечения своего полноценного питания и аэрации.
Тончайшие сосуды кровеносной системы — капилляры — формируются слоем плоских эндотелиальных клеток, окруженных плотной базальной мембраной из белковых волокон. Так получается трубочка — нежная и мягкая внутри, но жесткая снаружи. Клетки опухоли, которые испытывают нехватку кислорода, начинают активно производить белки двух видов — протеазы, способные расщепить базальную мембрану, и специальные факторы роста, стимулирующие рост сосудов. Среди последних самыми важными и хорошо изученными являются белки VEGF. Через дырки, “проеденные” протеазами в непроницаемой для белков базальной мембране, факторы роста добираются до оголившихся эндотелиальных клеток, связываются с соответствующими рецепторами и таким образом передают сигнал о необходимости нарастить сосудистую сеть.
В ответ клетки эндотелия начинают делиться и расти в направлении источника сигнала, образуя как бы вырост из уже существующего сосуда. Примерно так же, в направлении источника влаги и питательных веществ, растут корни растений. Ветвящаяся система капилляров даже внешне похожа на переплетение тоненьких корешков. Так опухоль побуждает сосуды расти в своем направлении и обеспечивает себе снабжение кислородом и питательными веществами, а также возможности для метастазирования.
Изучив механизмы опухолевого ангиогенеза, ученые высказали предположение, что нарушение этого процесса может замедлить рост опухоли, а возможно, и привести к полному ее исчезновению. Лишенная питания и особенно кислорода опухоль должна просто погибнуть, как погибают обескровленные ткани мозга или сердца при инсульте или инфаркте.
Может быть, вот она — волшебная таблетка, способная разом вылечить многие виды рака? Исследователи с энтузиазмом взялись за испытания потенциальных ингибиторов ангиогенеза. В настоящее время к использованию в клинической практике уже допущен целый ряд препаратов, блокирующих сигнальный путь VEGF, например, “Бевацизумаб” (“Авастин”). К сожалению, чуда не произошло: ни один из этих препаратов не прекращает процесс прорастания сосудов полностью, как рассчитывали ученые. Будучи основным фактором ангиогенеза, VEGF тем не менее не является единственным сигнальным белком, направляющим этот процесс. Вероятно, другие белки — факторы роста способны отчасти компенсировать его отсутствие в опухоли. Однако в сочетании с другими средствами анти-VEGF-терапия показывает высокую эффективность при лечении некоторых разновидностей онкологических заболеваний, например, рака почки. А ученые тем временем продолжают изучать молекулярные механизмы роста сосудов в поисках менее очевидных, но, возможно, более эффективных молекулярных объектов для разработки новых лекарственных средств.
Факт: вещества, сдерживающие ангиогенез, присутствуют в зеленом чае, томатах, соевых продуктах и т. д., поэтому некоторые ученые полагают, что все это обязательно должно входить в состав “антираковой диеты”. Другие считают, что эффективность такого диетического подхода не доказана, но и вреда от включения вышеперечисленных продуктов в диету не видят.
Подробнее читайте:
Кондратова, М. Кривое зеркало жизни. Главные мифы о раке, и что современная наука думает о них / Мария Кондратова. — М.: Альпина нон-фикшн, 2019. — 312 с.