Перинатальные андрогены спасли самцов мышей от аллергии
Ученые объяснили низкую активность аллергических реакций у самцов мышей влиянием андрогенов в перинатальном периоде. Как сообщается в статье, опубликованной в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, перинатальные андрогены меняют фенотип тучных клеток так, что в них снижается концентрация преформированных медиаторов воспаления, и такой эффект сохраняется на протяжении всей жизни, что объясняет половые различия в риске развития аллергических заболеваний и их тяжести.
Концепция иммунологических различий между полами хорошо известна, причем у женщин, как правило, наблюдается более сильный иммунный ответ по сравнению с мужчинами. Несмотря на растущее число исследований, сообщающих о половых различиях в восприятии инфекций и рисках заболеваний, биологические механизмы, лежащие в основе половых различий в иммунных расстройствах, остаются плохо изученными.
Важную роль в воспалении (как инфекционном, так и аллергическом) играют тучные клетки — клетки врожденной иммунной системы. Они находятся почти во всех тканях организма и управляют врожденными и адаптивными иммунными реакциями на аллергены, антигены и патогены. Кроме того, эти клетки могут накапливать большое количество предварительно синтезированных провоспалительных медиаторов (например, гистамина, серотониновых протеаз) в цитоплазматических гранулах, которые высвобождаются при воспалении и быстро и сильно воздействуют на сосуды, эпителий и нервную систему, регулируя таким образом воспалительную реакцию. Чрезмерная активация тучных клеток, однако, может привести к хроническому воспалению или анафилаксии (опасной системной реакции организма на аллерген).
Все чаще ученые сообщают о том, что женщины сильнее, чем мужчины, страдают от патологических реакций, связанных с тучными клетками. Кроме того, половые различия при этих расстройствах существуют и у детей раннего и препубертатного возраста, что уже сложно объяснить действием половых гормонов на иммунную систему, так как их функция активна начиная с пубертатного периода. В связи с этим Адам Мозер (Adam J. Moeser) с коллегами из Университета штата Мичиган предположили, что половые различия аллергических нарушений начинаются задолго до полноценного функционирования половых гормонов во взрослом возрасте. Они использовали мышиные модели, чтобы проверить, каким образом половые гормоны влияют на формирование тучных клеток в перинатальном периоде.
Чтобы проверить, влияют ли половые гормоны на развитие анафилаксии во взрослом возрасте, ученые удалили самцам и самкам семенники и яичники соответственно. Как и предполагалось, искусственно вызванная анафилаксия была более выражена у самок, чем у самцов (р < 0,0001), а последующий подсчет тучных клеток в тканях животных подтвердил, что удаление внутренних половых органов у взрослых мышей не повлияло на количество тучных клеток или уровень высвобождения из них медиаторов воспаления. Таким образом, ученые доказали, что половые различия при анафилаксии, связанные с высвобождением гистамина из тучных клеток, не зависят от действия половых гормонов во взрослом возрасте.
После того, как ученые заметили, что у самок мышей в препубертатном возрасте (14 дней) также возникает более тяжелая анафилаксия по сравнению самцами в том же возрасте (p < 0,01), они предположили, что перинатальные андрогены, всплеск которых в перинатальном периоде играет важнейшую роль в формировании половых особенностей организма, может иметь решающее значение и для развития половых отличий в анафилактических реакциях.
Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи ингибировали перинатальную выработку андрогенов у самцов, вводя беременным самкам антиандрогенный препарат — ди(2-этилгексил)фталат (DEHP). Введение DEHP самкам продолжалось и в послеродовом периоде, что приводило к ингибированию постнатального всплеска андрогенов у мужского потомства, так как препарат попадал в грудное молоко. У самцов мышей снизились аногенитальная дистанция (особо чувствительная к влиянию андрогенов) и масса яичек. Во взрослом возрасте у этих самцов наблюдалась более выраженная анафилаксия с повышенным уровнем гистамина в сыворотке крови по сравнению с контрольными самцами (р < 0,01). При этом количество тучных клеток и степень высвобождения медиаторов воспаления у них не отличалось от самцов из контрольной группы.
Хотя различие и не было статистически значимым, анафилактические реакции также были выраженнее у самок, подвергшихся воздействию DEHP, чем у самок из контрольной группы (p < 0,1). Эти результаты показывают, что ингибирование перинатального всплеска андрогенов у самцов мышей приводит к тяжелому течению анафилаксии во взрослом возрасте.
Исходя из этого, ученые предположили, что если на самок в перинатальном периоде подействовать андрогенами, тяжесть анафилаксии во взрослом возрасте у них может снизиться. Чтобы воспроизвести перинатальный всплеск андрогенов, беременным самкам внутриутробно вводили пропионат тестостерона, а после рождения его вводили и новорожденным самкам. Аногенитальная дистанция, масса тела и объем висцерального жира после рождения соответствовали мужскому фенотипу. Эти самки в дальнейшем показывали значительно меньшую тяжесть анафилаксии и более низкие уровни гистамина в сыворотке крови по сравнению с неизмененными самками (p < 0,01). Уровни гистамина в тучных клетках соотносились с уровнями контрольных самцов, что отражает полное изменение пола в отношении этих измерений.
Проведя серию дополнительных экспериментов, ученые выяснили, что воздействие высоких концентраций андрогенов в перинатальном периоде приводит к «маскулинизации» фенотипа клеток-предшественников тучных клеток: в их гранулах значительно снижается концентрация гистамина, причем реализуется такой эффект, возможно, частично через рецепторы андрогенов на тучных клетках.
Будущие исследования, направленные на понимание механизмов, с помощью которых перинатальные андрогены влияют на развитие тучных клеток, могут открыть новые терапевтические мишени для снижения восприимчивости к аллергическим заболеваниям. Кроме того, учитывая столь полезные функции тучных клеток, такие как иммунная модуляция и заживление ран, открытие этих механизмов может помочь и в вопросе лечения травм.
Недавно мы рассказывали, что женский пол защитил мышей от перитонита. Кроме того, в нашем большом материале «Держитесь, братцы», мы подробно рассказываем о том, почему мужчины оказываются более слабыми перед лицом инфекции.
Вячеслав Гоменюк
Для этого растению понадобилось 15 минут
Японские ученые отследили механизм работы белков семейства LAZY, занимающих ключевое место в восприятии силы тяжести растениями. В покое белки экспонированы на поверхности статолитов — органелл, имеющих высокую плотность и лежащих из-за этого в нижних частях клетки. Но наклон ростков резуховидки Таля приводил к тому, что статолиты перемещались в новые нижние участки клетки, оставляя отпечаток из белков LAZY. Белки, перенесенные с мембраны статолитов на цитоплазматическую мембрану, маркируют новое направление роста и изгиба корня. Исследование опубликовано в журнале Science. У корней большинства высших растений выражен гравитропизм, то есть движение в сторону источника силы тяжести. За гравитропизм корней отвечают клетки-статоциты, входящие в состав корневого чехлика. В них находятся органеллы статолиты — родственники хлоропластов, заполненные крахмалом и лежащие в нижней части клетки из-за более высокой, чем у цитоплазмы, плотности. Статолиты маркируют направление изгиба и роста корня, поскольку клетка экспортирует фитогормон ауксин в ту сторону, куда указывают органеллы, а ауксин вызывает растяжение клеток (по такому принципу поворачиваются растения подсолнечника в течение дня) и стимулирует их деление. Все эти детали были известны еще 50 лет назад, но механизмы, связывающие оседание статолитов и направление транспорта ауксина, за прошедшее время так и не были расшифрованы. Впрочем, было установлено, что белки семейств LAZY и RLD имеют отношение в гравитропизму, ведь корни растений, у которых выключены эти гены, перестают расти вниз. Молекулярные биологи и физиологи растений из нескольких университетов США и Японии при участии Миё Тэрао Морита (Miyo Terao Morita) из Национального института фундаментальной биологии в Окадзаки сосредоточились на изучении работы двух белков семейства LAZY — LZY3 и LZY4 — в корневом чехлике резуховидки Таля (Arabidopsis thaliana). Анализ аминокислотной последовательности LZY3 и LZY4 показал, что у белков нет трансмембранного домена для заякоривания в мембране, зато есть гидрофобные и положительно заряженные участки для взаимодействия с фосфолипидами внутреннего слоя мембраны. Точечные мутации в этих участках белков нарушали гравитропизм у ростков резуховидки. Поскольку белок с таким строением неспособен прочно фиксироваться в мембране, но при этом критически важен для гравитропизма, то, предположили биологи, он может слабо прикрепляться попеременно к плазматической мембраной и к гликолипидам внешней мембраны статолитов. И действительно, LZY3 и LZY4 были обнаружены на поверхности обеих мембран. Далее ученые при помощи конфокальной микроскопии отследили, как меняется распределение LZY4 в живой клетке после наклона ростков на 90-135 градусов. Уже спустя три минуты статолиты оказывались в нижней части клетки. Через 15 минут обнаружились метки LZY4 на прилежащем участке плазмалеммы, а первые признаки изменения формы корня появились через полчаса с начала эксперимента. Помимо воздействия гравитацией, ученые подвигали амилопласты внутри живых клеток при помощи оптического пинцета, чтобы исключить, что полярность клетки управляется какими-либо другими органеллами, имеющими высокую плотность. Как и в эксперименте с наклоном ростка, через несколько минут флуоресцентная метка, пришитая к LZY4, переходила с пластид на плазматическую мембрану. После оседания LZY на мембране с ним связывались белки семейства RLD, которые, в свою очередь, привлекают на мембрану белки-экспортеры ауксина. Таким образом, японские ученые описали еще один механизм механорецепции живыми организмами. По словам авторов статьи, принцип работы LAZY-зависимых сенсоров, чувствующих направление силы притяжения, но не ее величину, похож на работу «аналогового» инклинометра. Человеческие же проприорецепторы, полукружные канальцы и отолитовые органы работают как акселерометры, детектирующие линейное или угловое ускорение при движении головы, внутренних органов или мышц. Подробнее о принципе их работы можно прочитать в нашем материале «Премия за самочувствие». Градиент ауксина в корне влияет на только на его рост в физиологических условиях, но и, к примеру, на заживление ран.
